ИИ-препарат rentosertib снижает биологический возраст: результаты испытаний с шестью протеомными часами

Как ИИ помог разработать препарат и доказать его влияние на биологический возраст

Применение искусственного интеллекта в фармацевтике и медицине давно вышло за рамки простых компьютерных симуляций. Нейросети сегодня не просто помогают находить молекулы-кандидаты, но и кардинально меняют методы оценки эффективности терапевтических решений. В фокусе внимания биомедицинского сообщества оказалось масштабное исследование ученых из биотехнологической компании Insilico Medicine и их международных коллег. Исследователи впервые провели прямое клиническое сравнение шести независимых протеомных часов старения в рамках испытаний лекарственного препарата rentosertib, созданного с помощью алгоритмов машинного обучения.

В ходе второй фазы клинических исследований (Phase IIa) проверялась эффективность нового соединения против идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Результаты обработки сывороточных биомаркеров показали, что все шесть протеомных моделей зафиксировали устойчивое снижение биологического возраста у пациентов, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой плацебо. Материал об этом исследовании опубликован в журнале Nature Biotechnology и наглядно демонстрирует, как нейросетевой подход к созданию медикаментов смыкается с передовыми технологиями оценки биологического старения организма.

Алгоритмы PandaOmics и Chemistry42: от поиска мишени до фазы IIa

История разработки rentosertib примечательна тем, что это первое в истории фарминдустрии лекарственное вещество, у которого как биологическая мишень, так и сама химическая структура были найдены и спроектированы искусственным интеллектом. Для поиска потенциальной цели ученые задействовали аналитическую платформу PandaOmics. С ее помощью удалось идентифицировать киназу TNIK как ключевой ген, ассоциированный сразу с шестью признаками клеточного и системного старения.

Затем генеративная нейросетевая система Chemistry42 синтезировала и оптимизировала малую молекулу ингибитора. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Phase IIa проходило на базе нескольких медицинских центров в Китае в течение 2023 и 2024 годов. В подгруппу для глубокого протеомного анализа вошли 42 участника со средним возрастом 67,1 года. Пациенты сдавали образцы крови на начальном этапе (базовый уровень), а также на 2-й, 4-й и 12-й неделях терапии. Анализ проводился с использованием высокоточной панели Olink Explore 3072, позволяющей отслеживать динамику сразу 2841 белка в плазме крови.

Шесть протеомных часов и единая векторная динамика

Для объективной оценки состояния организма авторы работы задействовали шесть независимых моделей протеомных часов: ProtAge, две вариации OrganAge (одна обучена на хронологическом возрасте, вторая — на рисках смертности), PAC, ipfP3GPT и PAOPAC. Данные алгоритмы создавались разрозненными исследовательскими группами и опираются на разные математические методы — от классических алгоритмов машинного обучения до глубоких нейронных сетей.

Несмотря на различие базовых архитектур и целевых метрик, все шесть моделей показали согласованный результат: у пациентов в опытных группах наблюдалось значительное снижение биологического возраста относительно группы плацебо на протяжении всего 12-недельного периода наблюдений. При сопоставлении разных дозировок и временных точек ученые провели 54 статистических сравнения, из которых 21 достигло высокого уровня достоверности, при этом пик снижения биологического возраста приходился на 4-ю неделю терапии.

Наиболее ярко выраженный эффект продемонстрировала схема приема 30 мг дважды в день. В этой группе четыре модели часов, обученные на хронологическом возрасте, зафиксировали снижение биологического возраста на величину от 2,7 до 3,5 лет уже к 4-й неделе относительно плацебо. Органоспецифичные модели, ориентированные на риск смертности, также показали существенные позитивные сдвиги. К 12-й неделе показатель выравнивался на достигнутом плато, что требует дальнейшего изучения механизмов адаптации организма.

Разделение эффектов терапии легких и общего замедления старения

Сложной методологической задачей, с которой столкнулась команда, было разделение прямого омолаживающего воздействия и косвенных улучшений, вызванных снижением симптоматики основного заболевания — легочного фиброза. Чтобы доказать, что речь идет не просто об улучшении дыхательной функции, а о системном геропротекторном действии, авторы провели комплекс дополнительного анализа.

Во-первых, максимума показателей жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) удалось добиться при дозировке 60 мг один раз в сутки. Однако именно эта группа демонстрировала менее стабильные результаты по протеомным часам старения, чем группа 30 мг дважды в день. Регрессионный анализ подтвердил, что изменения функций легких объясняют лишь незначительную долю вариации биологического возраста.

Во-вторых, исследователи сопоставили динамику белков у участников испытаний с продольными данными 55 319 человек из базы UK Biobank. Выяснилось, что доза 30 мг дважды в сутки разворачивала возрастные белковые траектории вспять, тогда как у пациентов на плацебо протеом продолжал меняться в сторону стандартного старения.

В-третьих, анализ обогащения наборов генов показал, что у получавших rentosertib снижалась экспрессия белков, характерных для сенесцентных (стареющих) клеток. Это указывает на сеноморфический эффект: препарат не уничтожает стареющие клетки полностью, а блокирует их токсичные секреторные выделения. В частности, устойчивое снижение экспрессии во всех опытных группах было зафиксировано для семи белков: EREG, IGFBP4, MMP10, MMP13 и SPP1.

Тем не менее авторы честно отмечают ограничения работы: окончательно изолировать эффекты лечения патологии от общего омоложения в рамках когорты больных ИЛФ невозможно без проведения тестов на здоровых добровольцах. Кроме того, выборка в 42 человека и 12-недельное окно наблюдений оставляют пространство для дальнейших фаз исследований.

Фреймворк для клинических испытаний двойного назначения и доступ к данным

Помимо оценки rentosertib, публикация предлагает пошаговую концепцию внедрения геропротекторных метрик в традиционные клинические испытания. Вместо ожидания десятилетий, как это было с рапамицином или метформином, авторы рекомендуют проспективно собирать маркеры старения как исследовательские конечные точки с последующей валидацией в рамках программ FDA Biomarker Qualification Program и FDA-NIH BEST.

Все протеомные данные исследования размещены в Национальном центре биоинформатики Китая (депозитарий OMIX, код OMIX008341). Код с открытым исходным кодом для анализа данных опубликован в виде Python-библиотеки на GitHub. Сам препарат rentosertib уже перешел на фазу III клинических испытаний для лечения идиопатического легочного фиброза, подтверждая статус наиболее успешного фармпрепарата, разработанного нейросетями от поиска цели до молекулярного синтеза.

Источник: www.unite.ai