Ученым на протяжении многих лет известно, что состав микробиома кишечника у людей, страдающих болезнью Альцгеймера, заметно отличается от показателей здоровых людей. Однако до сих пор оставался открытым фундаментальный вопрос: являются ли эти микробные различия прямым следствием уже развившейся патологии, вносят ли они свой вклад в прогрессирование недуга или же являются лишь сопутствующим фактором. Существует вероятность, что часть этой биологической головоломки кроется не столько в самих бактериях, сколько в молекулах, которые они синтезируют и которые впоследствии циркулируют по организму, воздействуя на различные органы. Исследовательская группа полагает, что им удалось обнаружить одну из таких молекул. В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, ученые идентифицировали имидазол пропионат (ImP) — специфическое соединение, вырабатываемое рядом кишечных бактерий, — как потенциальное связующее звено между микробиомом и болезнью Альцгеймера.

От кишечника к мозгу

Гипотеза, выдвинутая исследователями, берет начало в пищеварительном тракте. Некоторые виды бактерий используют аминокислоту гистидин, превращая её в процессе метаболизма в ImP. Часть этого соединения способна проникать в кровоток и разноситься по всему телу. Основная проблема возникает на «границе» мозга. Эксперименты, представленные в новой работе, указывают на то, что ImP обладает способностью ослаблять гематоэнцефалический барьер — биологический фильтр, который защищает мозг и контролирует поступление веществ из крови. Менее эффективный барьер облегчает метаболиту проникновение в ткани мозга, где, как установили исследователи, он может вступать в непосредственное взаимодействие с нейронами.

Именно здесь в действие вступают два ключевых «игрока» болезни Альцгеймера: бета-амилоид и тау-белок. В мозге, пораженном этим нейродегенеративным заболеванием, бета-амилоид скапливается, образуя бляшки в пространстве между нейронами. Тау-белок, в свою очередь, претерпевает аномальные изменения, которые нарушают его нормальное функционирование и способствуют формированию вредоносных структур внутри самих клеток. Оба этих феномена тесно связаны с деградацией нейронов и являются двумя главными биологическими маркерами заболевания. В ходе экспериментов выяснилось, что ImP способен усугублять оба процесса: он стимулирует накопление амилоидных бляшек и увеличивает модификацию тау-белка посредством процесса, известного как фосфорилирование. Модель, описанная в исследовании, представляет собой своеобразную цепную реакцию: специфические бактерии производят ImP, метаболит попадает в кровь, нарушает целостность гематоэнцефалического барьера, достигает мозга и там запускает каскад изменений, связанных с бета-амилоидом и тау-белком.

Доказательства: от человека к моделям

Биологическая стройность теории не означает, что вся цепочка событий в точности воспроизводится в человеческом теле. Чтобы оценить масштаб этой взаимосвязи, ученые сначала искали подтверждения в данных пациентов, а затем проверили отдельные этапы механизма на лабораторных мышах и клеточных культурах. Ученые проанализировали уровни ImP в крови 1196 когнитивно здоровых взрослых людей, средний возраст которых составлял 61,2 года. Участники с повышенными уровнями этого метаболита в среднем демонстрировали более низкие результаты в когнитивных тестах. Кроме того, у них были выявлены повышенные уровни pTau-217 — модифицированной формы тау-белка, используемой в качестве важного биомаркера болезни Альцгеймера, — и NfL, белка, который высвобождается в повышенных количествах при повреждении нейронов. Оба показателя можно измерить в крови; они предоставляют ценную информацию об изменениях в мозге еще до появления клинических симптомов.

Исследователи также имели доступ к результатам когнитивных тестов и анализам биомаркеров, проводившимся в течение длительного времени. Сравнивая показатели людей с самым высоким и самым низким уровнем ImP, они обнаружили, что в первой группе когнитивное снижение происходило быстрее. Кроме того, на протяжении нескольких месяцев ученые вводили ImP двум группам мышей, генетически модифицированных для развития признаков болезни Альцгеймера. Результаты были последовательными: метаболит явно ухудшал течение заболевания. У некоторых особей увеличилось количество амилоидных бляшек, у других усилились аномалии тау-белка и патологическая реакция астроцитов — вспомогательных клеток, участвующих в защите и поддержании функционирования мозга.

Отсутствие «бактерии Альцгеймера»

Несколько типов бактерий, способных производить ImP, можно обнаружить и в организме абсолютно здоровых людей. Как отмечает соавтор исследования Федерико Рей, профессор бактериологии Университета Висконсина, бактерии, продуцирующие ImP, присутствуют у значительной доли населения, однако у большинства людей они не отличаются высокой численностью. При этом микроорганизм не обязательно должен быть массово представлен, чтобы оказывать существенное влияние на хозяина. Некоторые бактерии обладают необходимым «оборудованием» для синтеза ImP, но их наличие в кишечнике вовсе не означает, что у человека будет накапливаться избыточное количество данного метаболита. Концентрация вещества, которая в конечном итоге достигает кровотока, зависит от комбинации факторов: возраста, пола, генетических особенностей, а также диеты и состава микробиома. Именно поэтому само по себе присутствие таких микробов не является приговором. Болезнь Альцгеймера — это сложное состояние, и на риск её развития влияют возраст, генетика, а также сосудистые и метаболические факторы.

Перспективы терапевтического вмешательства

Хотя на первый взгляд кажется логичным разработать лекарство, способное полностью уничтожить или деактивировать микроорганизмы, производящие данную молекулу, авторы предостерегают от упрощенного взгляда на проблему. Эти бактерии продуцируют ImP, метаболизируя гистидин — незаменимую аминокислоту, крайне важную для организма и содержащуюся во многих пищевых продуктах, особенно богатых белком. С точки зрения исследователей, более перспективный подход заключается в том, чтобы воздействовать непосредственно на сам ImP или на конкретный бактериальный механизм его выработки. Авторы проводят аналогию с лечением высокого уровня холестерина: подобно тому, как применение статинов снижает уровень «плохого» холестерина, тем самым уменьшая сердечно-сосудистые риски, в будущем может быть разработан ингибитор, способный эффективно снижать концентрацию ImP в крови.

Источник: wired.com